Complexo de Histocompatibilidade Maior
(MHC)
Resumo
Os genes do MHC de classe I e II codificam proteínas de superfície que apresentam peptídeos para as células T. O MHC de classe I e II são heterodímeros com domínios N-terminais altamente variantes formando um local de ligação de peptídeo. O MHC-I é expresso em quase todas as células e geralmente apresenta peptídeos endógenos enquanto o MHC-II é expresso pelas APCs que apresentam peptídeos de origem exógena: em outras palavras, peptídeos de origem de microorganismos que foram fagocitados, processados e associados ao MHC-II. O MHC de classe I interage com proteínas CD8 expressa pelas células T citotóxicas, enquanto MHC de classe II interage com proteínas CD4 em células Th virgens e efetoras. Os genes do MHC são poligênicos, polimórficos e expressos de forma codominante. As diferenças nos alelos do MHC entre os indivíduos são amplamente responsáveis ​​pela rejeição de órgãos transplantados e variações nas respostas aos patógenos. Além disso, a expressão de alelos MHC específicos está ligada à predisposição a doenças autoimunes.
O reconhecimento do antígeno pelas receptores de células T αβ é mais complexo do que o reconhecimento do antígeno pelas células B. Enquanto o BCR se liga diretamente a um epítopo em um patógeno ou macromolécula estranha, outra célula hospedeira deve "apresentar" antígenos derivados do patógeno para células T. O epítopo reconhecido por um TCRαβ de célula T é um peptídeo derivado de um antígeno de proteína exibido em uma molécula de superfície celular codificada por um dos genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC).
Introdução
As proteínas codificadas pelo genes MHC foram originalmente descobertas na década de 1930 durante estudos de rejeição de tecidos em experimentos de transplante. Os genes que controlam a histocompatibilidade do transplante de tecido estão localizados em uma região contendo múltiplos loci. As proteínas codificadas por esses genes têm efeitos dramáticos na histocompatibilidade. Além dos genes do MHC, existem outras proteínas de menor importância relacionadas com a rejeição de transplantes que são codificadas em outra região do genoma. O MHC geralmente se refere às proteínas principais de histocompatibilidade ou em outras palavras de rejeição de tecidos transplantados. Logo depois, foi descoberto que a rejeição do tecido transplantado era devido à montagem, pelo organismo receptor do transplante, de uma resposta imune contra as células doadas montadas a partir do MHC. Apesar desta descoberta devido a rejeição de transplantes várias décadas de estudo foram necessárias para entender o papel fisiológico do MHC que é apresentar peptídeos às células T.
Existem duas classes conhecidas de MHC: MHC-I e MHC-II. Quando um peptídeo é apresentado a célula T o MHC-I e MHC-II são reconhecidos, respectivamente, por um co-receptor do TCR (receptor de célula T) que são as proteínas CD4 e CD8. Os linfócitos T virgens são capazes de expressar as proteínas CD4 e CD8 em sua superfície e são chamados de duplos positivos TCD4+CD8+. Se estes linfócitos T duplo positivos reconhecerem um peptídeo associado ao MHC-I o co-receptor do TCR será a proteína CD8 que interage com uma região “lateral” do MHC. Caso a interação resulte em uma afinidade suficiente para “interpretar” o peptídeo como estranho ao organismo (não próprio; não produzido pelo organismo) a célula madura se diferencia em TCD8+. Por outro lado o reconhecimento de peptídeos originados de patógenos seja apresentado pelo MHC-II, este será reconhecido pelo co-receptor CD4 e a seleção resultante será a diferenciação em linfócito TCD4+.
Estruturalmente a proteína MHC de classe I é um heterodímero que consiste em uma grande cadeia α transmembrana não covalentemente ligada a uma pequena cadeia de β2-microglobulina (β2m). A cadeia β2m é codificada fora do complexo de genes do MHC. A proteína MHC de classe II é composta por uma cadeia α e uma cadeia β ligeiramente menor, as duas cadeias são transmembrana codificadas por genes do MHC.
Apesar desta diferença na composição, as estruturas terciárias das moléculas de MHC de classe I e classe II são altamente semelhantes, exceto pelo sulco de ligação de peptídeo. Praticamente todas as células nucleadas expressam MHC-I, mas apenas as APCs (incluindo CDs, macrófagos e células B) expressam MHC-II. As células que expressam MHC-I pode servir como uma célula alvo e apresentar antígeno para os linfócitos T citotóxicos (CTLs) derivados de células TCD8+, mas não interagem com as células TCD4+. Por outro lado, somente as APCs podem interagir e ativar células T auxiliares TCD4+ que são os linfócitos auxiliares (Th).
Proteínas MHC Classe I e Classe II
As proteínas MHC de classe I e classe II são moléculas heterodiméricas compostas por uma região de ligação de peptídeo N-terminal extracelular, uma região extracelular contendo domínio Ig, uma região transmembranar hidrofóbica e uma região citoplasmática C-terminal curta. A estrutura da região de ligação do peptídeo em ambas as moléculas de MHC de classe I e de classe II é tal que a afinidade de uma molécula de MHC para o peptídeo é muito menor do que a de um anticorpo para seu antígeno. Esta ligação de baixa intensidade é uma necessidade pois uma molécula de MHC deve realizar seu papel de apresentar uma ampla variedade de peptídeos para interação com as de células T. Também deve ser observado que um determinado peptídeo pode ser capaz de se ligar a diferentes moléculas de MHC de classe I ou classe II, um fenômeno conhecido como "ligação pleiotrópica" (inespecífica).
MHC Classe I
A maioria das células nucleadas apresenta uma população mista de proteínas MHC de classe I. Os peptídeos ligados por estas moléculas do MHC de classe I são geralmente de origem endógena, ou seja, eles são derivados da degradação de proteínas sintetizadas dentro da célula. A grande maioria desses peptídeos será de natureza "própria", porque a maioria das proteínas rotineiramente produzidas dentro de uma célula em qualquer momento são de origem do hospedeiro (em oposição a proteínas de origem não própria, como aquelas geradas durante uma infecção viral). A molécula do MHC de classe I não discrimina entre peptídeos “próprios” e “não próprios”; esse trabalho é deixado para os TCRs das células TCD8+ . Os complexos auto-peptídeo-MHC não desencadeiam uma resposta imune porque as células T com a especificidade correspondente geralmente estão ausentes do repertório de células T devido ao estabelecimento da tolerância central. Em contraste, os peptídeos não próprios complexados com MHC classe I são reconhecidos e desencadeiam a ativação das células TCD8+.
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Polipeptídeos do MHC Classe I
Tanto em camundongos quanto em humanos, as cadeias α do MHC de classe I são glicoproteínas de cerca de 44 kDa e contém três domínios globulares extracelulares . Os domínios α1 e α2 na extremidade N-terminal da cadeia emparelham não covalentemente um com o outro para formar o local de ligação do peptídeo, enquanto o domínio α3 semelhante a Ig se associa de forma não covalente com o polipeptídeo β2m. A cadeia α também fornece o domínio transmembranar e o domínio citoplasmático. O domínio α1 mantém sua forma sem ligação dissulfeto, enquanto os domínios α2 e α3 tem uma ligação dissulfeto interna. A outra subunidade da molécula do MHC de classe I, a proteína β2m, é um polipeptídeo não transmembranar de cerca de 12 kDa. A proteína β2m se assemelha a um único domínio semelhante a Ig e, por meio de sua associação com o domínio α3 de MHC de classe I, ajuda a manter a conformação geral da molécula de MHC de classe I. A ligação de β2m à cadeia α do MHC-I após a síntese no retículo endoplasmático (ER) é essencial para o transporte do heterodímero completo para a superfície celular.
Figura 5.1. MHC-I: visão da cadeia transmembrana (azul) e subunidade β2m (verde)
MHC Classe II
As moléculas de MHC de classe II são encontradas quase exclusivamente em APCs. Os peptídeos ligados pelo MHC de classe II são de origem exógena, isto é, derivado da degradação de proteínas que entram na célula do exterior por meio de fagocitose ou endocitose mediada por receptor. Como as APCs também capturam e digerem proteínas do hospedeiro, a grande maioria dos peptídeos apresentados nas moléculas de MHC de classe II são "próprios" e não desencadeiam a ativação de células TCD4+ porque essas especificidades foram removidas do repertório de células Th pelo estabelecimento de tolerância. Uma resposta Th é induzida quando uma APC apresenta um peptídeo não próprio ligado ao MHC de classe II.
Polipeptídeos MHC de classe II
Em humanos e camundongos, as cadeias α e β das proteínas MHC de classe II são glicoproteínas de tamanho e estrutura semelhantes (24-32 e 29-31 kDa, respectivamente). Ambas as cadeias contêm um domínio extracelular N-terminal, um domínio extracelular semelhante a Ig, um domínio transmembranar hidrofóbico e uma cauda citoplasmática curta. A região de ligação do peptídeo é composta pelos domínios α1 e β1 da região N terminal das cadeias α e β, respectivamente. Os domínios α2 e β2 formam alças globulares que são homólogas à dobra de Ig, mas não estão envolvidas na ligação do peptídeo.
Local de ligação de peptídeo MHC Classe II
O sulco de ligação do peptídeo de MHC de classe II é semelhante em estrutura geral à das moléculas de MHC de classe I. No entanto, as extremidades da fenda do MHC de classe II estão abertas, permitindo a ligação de peptídeos muito mais longos (até 30 aminoácidos). No entanto, a maioria dos peptídeos encontrados nas ranhuras do MHC de classe II têm de 13 a 18 aminoácidos. As extremidades abertas da fenda do MHC-II também significam que a ligação não depende de resíduos de de aminoácidos conservados nas extremidades dos peptídeos, mas, em vez disso, é mediada por ligações de hidrogênio entre a estrutura do peptídeo e as cadeias laterais de certos aminoácidos do MHC. Os peptídeos antigênicos que são ligados com sucesso ao fundo do sulco do MHC-II possuem uma estrutura secundária conservada particular (semelhante a uma cadeia de poliprolina) na porção do peptídeo que se alinha com resíduos ácidos do MHC localizados no meio do sulco. Como resultado desse requisito conformacional, as proteínas de classe II do MHC geralmente se ligam a uma faixa mais estreita de proteínas do que as proteínas de classe I do MHC.
O MHC-II é formado por duas cadeias transmembrana (Figura 5.2). Na superfície superior ou topo entre as cadeias está localizado o sítio de ligação de peptídeos processados pelas APCs (Figura 5.3).
Figura 5.2. MHC-II: visão do peptídeo de ligação no “topo” e visão superior do peptídeo na fenda de ligação.
Figura 5.3. Estrutura do MHC-II ligado ao antígeno peptídico (centro, em amarelo) e TCR (cadeias polipeptidicas vermelho-laranja): visão das duas cadeias transmembrana.